Powierzchnia pod krzywą, od chwili podania leku do czasu t (ostatniego pobrania krwi) wyznacza dokładnie ilość wchłoniętego leku, a czas w którym występuje punkt najwyższy jest cechą charakterystyczną dla szybkości wchłaniania.
Istotą badania biorównoważności jest poszukiwanie różnic (nie podobieństw) we wchłanianiu substancji aktywnej, a te różnice mogłyby zniknąć w przypadku dotkniętej chorobą ściany jelita.
| Składnik | Rola w leku | Cialis (oryginalny) | Generyk (przykład) |
|---|---|---|---|
| Tadalafil | Substancja czynna (inhibitor PDE5) | Dokładnie określona ilość (np. 5, 10, 20 mg) | Dokładnie taka sama ilość |
| Laktoza jednowodna | Substancja wypełniająca | Obecna | Może być obecna lub zastąpiona innym wypełniaczem |
| Kroskarmeloza sodowa | Substancja rozpadająca tabletkę | Obecna | Zazwyczaj obecna |
| Barwniki | Nadanie koloru tabletce | Żółty tlenek żelaza (dawki 5 mg) | Może się różnić, często bez barwników |
Dlatego testy przeprowadza się na zdrowych ochotnikach (co wyjaśniono powyżej) ponieważ nie interesuje nas działanie substancji aktywnej na chorobę (w obu lekach to działanie musi być takie samo bo substancja jest ta sama), ale jej przechodzenie przez warstwy ściany jelita.
Wiedząc o tym, jak i o tym, że lek generyczny zawiera dokładnie tę samą substancję aktywną w tej samej ilości, co lek oryginalny, należało opracować taki sposób sprawdzenia wchłaniania generyku w porównaniu do oryginalnego, aby móc wykryć potencjalne różnice, które mogą wynikać z obecności różnych jakościowo i ilościowo substancji pomocniczych lub które mogą wynikać z innych procedur technologicznych w produkcji leku (inne aparaty, inne miejsce) i równocześnie uwzględnić zmienność wewnątrzosobniczą. Zadanie bardzo trudne bo chodzi o to aby zmienność wewnątrzosobnicza nie maskowała potencjalnych różnic we wchłanianiu tych samych cząsteczek substancji aktywnej z dwóch różnych tabletek (generyk versus oryginalny). Takie badanie musi posiadać maksymalną czułość w wykrywaniu różnic (a nie zgodności) we wchłanianiu aktywnej substancji z jelit do krwioobiegu, czyli odpowiedzieć na pytanie czy obecne substancje pomocnicze nie utrudniają tego wchłaniania. Dlatego ważne jest aby wszystkie mechanizmy odpowiadające za transport cząsteczek aktywnych przez ścianę jelita, tj. enzymy w komórkach nabłonka jelitowego, białka transportujące zarówno „do” wewnątrz jak i na zewnątrz (do światła jelita) oraz inne, np.
inhibitory cialis bez recepty warszawa tych enzymów i transporterów zawarte w komórkach były obecne. Wobec tego zdrowy, młody osobnik z normalną, prawidłową ścianą jelita jest najlepszym kandydatem do badania biorównoważności. Teoretycznie, najbardziej czułym dla wykrycia różnic we wchłanianiu byłoby badanie przeprowadzone na tych samych (np. sklonowanych) osobnikach – zmienności pomiędzy osobnikami i wewnątrzosobnicze byłyby wyeliminowane. W badaniu biorównoważności chodzi o wykrycie różnic we wchłanianiu a nie różnic w działaniu, ponieważ aktywna substancja jest taka sama w obu lekach. Podstawy badań biorównoważności są ujednolicone w całej Europie na podstawie dyrektywy unijnej i Note for Guidance, CPMP (Londyn 2001).
Czy praktyka potwierdza założenia dotyczące badań biorównoważności?
| Produkt | Dawkowanie | Ilość + Bonus | Cena | |
|---|---|---|---|---|
| Cialis Professional | 20mg | 60 + 2 tabletki | 183.83€ 175.08€ | |
| Cialis Generika | 20mg | 180 + 10 tabletek | 254.09€ 241.99€ | |
| Cialis Original | 20mg | 4 tabletki | 41.99€ 39.99€ | |
| Cialis Super Active | 20mg | 20 + 4 tabletki | 92.35€ 87.95€ | |
| Cialis Generika | 5mg | 30 + 4 tabletki | 53.56€ 51.01€ | |
| Cialis Black | 80mg | 270 + 10 tabletek | 502.88€ 478.93€ | |
| Cialis Generika | 20mg | 270 + 10 tabletek | 335.21€ 319.25€ | |
| Cialis Generika | 5mg | 20 tabletek | 41.99€ 39.99€ | |
| Cialis Generika | 10mg | 360 + 10 tabletek | 388.49€ 369.99€ | |
| Cialis Generika | 5mg | 270 + 10 tabletek | 205.81€ 196.01€ | |
| Cialis Generika | 60mg | 270 + 10 tabletek | 443.96€ 422.82€ |
Nie ma żadnych podstaw naukowych ani praktycznych aby kwestionować identyczność działania leków generycznych z oryginalnymi.
| Aspekt bezpieczeństwa | Cialis (oryginalny) | Generyk Tadalafil |
|---|---|---|
| Profil działań niepożądanych | Ból głowy, niestrawność, ból pleców, przekrwienie błony śluzowej nosa | Identyczny, wynikający z działania tadalafilu |
| Częstość występowania | Dokładnie określona w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) | Powinna być porównywalna, oparta na tej samej ChPL |
| Interakcje lekowe | Te same przeciwwskazania (np. z nitratami, inhibitorami CYP3A4) | Absolutnie te same przeciwwskazania i interakcje |
| Monitorowanie bezpieczeństwa | Aktywny system farmakovigilance producenta | Obowiązek raportowania działań niepożądanych przez posiadacza pozwolenia |
Słuszność naukowych podstaw badania biorównoważności (czyli badania wchłaniania obu leków) potwierdza analiza 2 070 badań przeprowadzonych w latach 1996 do 2007, która wykazała, że średnia różnica we wchłanianiu leku generycznego i oryginalnego wynosiła zaledwie 3.5 % (Davit et al. A więc podejście do rejestracji generyków na podstawie badania biorównoważności sprawdziło się znakomicie.
Apteka Aker posiada wszystkie niezbędne pozwolenia do obrotu lekami. Cialis Generyczny zawiera dokładnie tę samą substancję czynną (tadalafil) co lek markowy i jest wytwarzany zgodnie z tymi samymi standardami jakości. Dlatego też, skuteczność tadalafilu w wersji generycznej jest porównywalna ze skutecznością leku markowego. Generyki przechodzą rygorystyczne badania i muszą spełniać te same wymogi bezpieczeństwa i efektywności. Cialis Generyczny może wchodzić w interakcje z niektórymi lekami, dlatego zawsze należy poinformować lekarza o wszystkich przyjmowanych lekach.
Szczególną ostrożność należy zachować podczas stosowania leków zawierających azotany (stosowane w leczeniu chorób serca), ponieważ ich jednoczesne przyjmowanie z tadalafilem może spowodować niebezpieczny spadek ciśnienia krwi. Efekt działania Cialis Generycznego jest znacznie dłuższy niż u wielu innych leków na impotencję. Może on utrzymywać się nawet do 36 godzin, co daje większą swobodę w planowaniu aktywności seksualnej. Należy pamiętać jednak, że lek działa tylko w przypadku stymulacji seksualnej i nie powoduje automatycznej erekcji. Nie trzeba więc udowadniać, że obecność leków generycznych na rynku zwiększa dostępność farmakoterapii zarówno przez ułatwienie zakupu leków tańszych jak i zaoszczędzenie funduszy na leki innowacyjne, zazwyczaj bardzo drogie. W analizie 38 opublikowanych badań, w których porównano działanie oryginalnych leków krążeniowych z ich generykami nie stwierdzono żadnych różnic (Kesselheim et al. Podobną identyczność działania opisano dla leków stosowanych w schizofreni (Oloruntoba O. i wsp.
| Grupa zawodowa | Główne kryteria wyboru | Typowa rekomendacja | Uzasadnienie |
|---|---|---|---|
| Lekarz przepisujący | Skuteczność, bezpieczeństwo, cena dla pacjenta, refundacja | Częściej generyk ze względu na koszty terapii | Równoważność terapeutyczna potwierdzona prawem |
| Farmaceuta wydający | Dostępność, cena, preferencja pacjenta, możliwość substytucji | Informacja o dostępnych zamiennikach i cenach | Obowiązek informacyjny, wsparcie w racjonalizacji wydatków |
| Pacjent (decyzja końcowa) | Efekt, cena, zaufanie, wygoda, wcześniejsze doświadczenia | Indywidualna, często kierowana wysokością dopłaty | Ostateczny wybór po konsultacji z lekarzem i farmaceutą |
Czy przedstawione dane dotyczące badania biorównoważności są powierzchowne?
Jaka jest dopuszczalna różnica pomiędzy wchłanianiem leku generycznego i oryginalnego? Drogą żmudnych doświadczeń ustalono, że dopuszczalna różnica we wchłanianiu (biodostępności) pomiędzy lekiem oryginalnym a generykiem nie może przekroczyć 20%, co z grubsza obejmuje zarówno potencjalne różnice we wchłanianiu pomiędzy generykiem i oryginalnym, jak i wielkość zmienności wewnątrzosobniczej. Laik myśli, że lek generyczny może się różnić od oryginalnego o 20%, a specjalista powie, że w tych 20% mieści się nie tylko różnica (o ile istnieje) pomiędzy wchłanianiem leku oryginalnego i generycznego, ale także zmienność wewnątrzosobnicza i błąd pomiaru (też ważny element badania). Badanie biorównoważności to badanie wielkości i szybkości wchłaniania tej samej substancji aktywnej i nie jest to badanie jej innych cech. Wchłania się do krążenia nie tabletka (różna w leku oryginalnym i generycznym), ale wyłącznie cząsteczki substancji aktywnej – a ta jest taka sama! Tak, opisane – w olbrzymim skrócie – powyższe ustalenia wprowadzano przez wiele lat, napisano kilkaset prac naukowych i kilkanaście podręczników a całość zamknięto w prawie europejskim wypracowanym w ciągu kilku dziesięcioleci.
niżej). Przeprowadzone w latach 80. badania farmakologiczne pozwoliły na stwierdzenie, że jeśli w krwioobiegu znajdą się te same cząsteczki danej substancji, w tej samej ilości, wtedy działają tak samo podane przy różnych okazjach. Wydawało by się, że wobec tego identyczny skład generyka gwarantuje takie samo działanie jak leku oryginalnego. Ale w biologii nie ma „tak samo”!
U każdego z nas ten sam lek (!) podany przy różnej okazji będzie inaczej działał. Wpływa na to wiele różnych czynników zewnętrznych, ale najważniejsze są czynniki „wewnętrzne”, które determinują zmienność wewnątrzosobniczą (u tego samego osobnika) odpowiadającą za to, że ten sam lek podany tej samej osobie po raz kolejny będzie działał inaczej niż przy pierwszym podaniu. Te różnice wynikają z: (a) stale zmieniającej się, dynamicznej (zależnej od pory dnia, poziomu hormonów, itd. itd.) aktywności receptorów, enzymów, itd., a także z (b) różnego wchłaniania leku, które u każdego z nas nie jest raz na zawsze takie samo, ale zmienia się w czasie. Innymi słowy, ten sam lek może u tej samej osoby wchłaniać się nieco inaczej przy drugim podaniu. Nie sposób więc w kilku słowach wyjaśnić wszystkie zagadnienia związane z badaniem biorównoważności.
Warto tu wspomnieć, że kiedy w latach 1962 do 1984 dramatycznie spadła liczba rejestrowanych generyków (w tym okresie wymagano aby przechodziły pełne badania kliniczne), innymi słowy kiedy leki innowacyjne były pozbawione konkurencji, spadła również liczba rejestrowanych leków innowacyjnych! Nikt nie wątpi, że leki generyczne zwiększają możliwości terapeutyczne, ale bardzo często pojawiają się głosy, niejednokrotnie popierane przez lekarzy i aptekarzy, że są to leki działające inaczej bo: testuje się je na osobach zdrowych „… a nie osobach chorych dla których są przeznaczone” (Gazeta Wyborcza, Poznań), bo „..konieczne jest wprowadzenie w życie powszechnie akceptowanych międzynarodowych standardów produkcji i jednolitego sposobu oceny leków” (tamże), bo „..zawartość substancji czynnej może się w nich (tj. generykach) różnić od opatentowanych o 25%” (Gazeta Pomorska), bo „… skuteczność (generyków) trzeba udowodnić…nie wystarczy wykonać badań w szklance wody…” (Gazeta Farmaceutyczna). Wobec tych wszystkich wątpliwości wydaje się słuszne wytłumaczyć „szerokiej publiczności” (jak się mówiło przed wojną) jaka jest wartość leków generycznych. Najlepiej to zrobić stosując cialis cena apoteka schemat pytań i odpowiedzi.
Czym lek generyczny różni się od oryginalnego? Jakość i ilość substancji czynnej (aktywnej, działającej cząsteczki leku) jest identyczna, różnice mogą dotyczyć jakościowego i ilościowego składu substancji pomocniczych. Różnice te nie wynikają z braku wiedzy (jakościowy skład substancji pomocniczych w leku oryginalnym jest zawsze dobrze znany i umieszczony w charakterystyce produktu leczniczego dostępnej dla każdego), ale różnych zastrzeżeń patentowych. Bez względu na to jak bardzo generyk zbliżony jest swym składem do oryginalnego i tak zostanie poddany badaniu biorównoważności chyba, żeby z oczywistych powodów był z tych badań zwolniony. Te powody ściśle określa prawo (p. Wiedza ta jest tak rozległa, że nieznana (a szkoda) lekarzom a nierzadko i farmaceutom. Często też brak wiedzy na temat leków o wąskim indeksie terapeutycznym (tj.
leków, których dawki działające są tylko nie wiele mniejsze od dawek bardzo toksycznych) tłumaczy autorów stwierdzeń, że lek generyczny może być wymiennie stosowany w leczeniu z lekiem oryginalnym tylko pod warunkiem monitorowania stężenia we krwi.
Jak wykryć różnicę we wchłanianiu substancji aktywnej z dwóch różnych tabletek? Najlepiej przez porównanie ilości danej substancji, która wchłonęła się do krwioobiegu. Można to osiągnąć przez pomiar powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie. Krzywą tę uzyskuje się przez oznaczanie leku we krwi co jakiś czas (np. co jak dziala cialis opinie 30-60 min); na początku krzywa „rośnie” (stężenie leku we krwi rośnie) a potem krzywa „spada” (stężenie leku we krwi spada), zaś punkt najwyższy wyznacza najwyższe stężenie leku we krwi.